Für Charlotte Teunissen scheint ein Tag mehr als 24 Stunden zu haben: Als Leiterin des Neurochemistry Laboratory am Amsterdam UMC begleitet sie die Entwicklung von Biomarkern von der Entdeckung über die Validierung bis zur klinischen Anwendung. Gleichzeitig führt sie mehrere internationale Netzwerke, darunter die CSF Society, das Konsortium der Alzheimer Association zur globalen Standardisierung von Biomarkern und das kürzlich gegründete Proteomik-Konsortium Coral. Bei der Validierung der Alzheimer-Blut-Biomarker Beta-Amyloid 42/40 und pTau217 setzt sie unter anderem auf das Sysmex HISCL-System. Über ihre Erfahrungen damit und die Fortschritte in der Alzheimer-Forschung berichtet sie im Interview.

Text
Verena Fischer

Fotos
Judith Jockel

Frau Prof. Teunissen, was treibt Sie als Wissenschaftlerin an?

Die Neurologie hat mich schon immer fasziniert. Ich möchte verstehen, wie das Gehirn funktioniert und was bei Erkrankungen im Nervensystem passiert. Gleichzeitig ist es mir wichtig, mit meiner Forschung etwas für die Gesellschaft zu bewirken. Die translationale Forschung begeistert mich besonders, deshalb ist die Suche nach neurologischen Biomarkern ein logischer Schritt. Mein Schwerpunkt liegt vor allem auf zwei Krankheiten: Demenz und Multiple Sklerose. Diese Erkrankungen betreffen weltweit immer mehr Menschen, und die Entwicklung einer gezielten Diagnostik, die den Betroffenen tatsächlich hilft, ist für mich ein großer Antrieb.

Warum bleibt Alzheimer oft undiagnostiziert?

Es gibt viele Gründe dafür. Einer davon ist, dass die für die Diagnose von Alzheimer als Ursache für kognitive Beeinträchtigungen erforderlichen Methoden, etwa PET-Scans oder Liquoranalysen, nicht überall verfügbar sind. Auch andere Demenzformen werden häufig nicht korrekt erkannt, was unter anderem auch mit der Tabuisierung der Erkrankung und weiteren Faktoren zusammenhängt. Besonders ins Gewicht fällt zudem das Fehlen kostengünstiger und leicht durchführbarer Tests. Moderne Methoden können hier einen entscheidenden Beitrag leisten, da sie es ermöglichen, Alzheimer-Biomarker hochsensitiv im Blutplasma nachzuweisen. So kann weltweit eine gezieltere Diagnostik etabliert werden, die mehr Menschen zugänglich ist. Da diese Methodik jedoch noch sehr neu ist, braucht es zunächst einen klaren Rechtsrahmen und verbindliche Leitlinien, die derzeit mit Hochdruck erarbeitet werden. Ich bin zuversichtlich, dass die Tests schon bald weltweit in Spezialkliniken zum Einsatz kommen werden.

SENSITIVE TECHNOLOGIE Das Immunoassay-System HISCL ermöglicht auf Basis einer hochempfindlichen Messmethode den zuverlässigen Nachweis von Biomarkern aus dem Blut bei Verdacht auf Alzheimer

Werden niedergelassene Praktizierende mithilfe der Biomarker ebenfalls eine größere Rolle bei der Alzheimer-Diagnostik spielen?

Das kann ich mir gut vorstellen, auch wenn dieser Prozess nicht überall auf der Welt gleich schnell verlaufen wird. In den USA, wo moderne Alzheimer-Therapien schon deutlich länger zugelassen sind als in Europa, zeigt sich bereits ein starker Anstieg beim Einsatz von Blut-Biomarkern in der medizinischen Erstversorgung. Das ist eine positive Entwicklung, da die Blutdiagnostik in der Grundversorgung gut etabliert ist und im Gegensatz zur Liquordiagnostik keine größere Hürde darstellt. Dennoch bleiben wichtige Fragen offen, etwa zur Interpretation der Ergebnisse, zu den sich daraus ergebenden Konsequenzen und zur Art der Kommunikation mit den Betroffenen

Aus Ihrer Sicht: Welche Menschen werden am meisten von Beta-Amyloid-42/40- und pTau217-Plasma-Tests profitieren

Aus heutiger Sicht sind das vor allem Patientinnen und Patienten mit kognitiven Einschränkungen. Es handelt sich also um Personen, die ärztliche Hilfe aufsuchen und die Ursache ihrer Symptome besser verstehen möchten. Dafür gibt es auch einen klaren technischen Grund: Studien zeigen, dass die Tests gerade bei Patientinnen und Patienten mit objektiv nachweisbaren kognitiven Defiziten die höchste Aussagekraft haben. Bei asymptomatischen Personen hingegen treten häufiger falsch-positive Befunde auf. Hinzu kommt, dass die derzeit verfügbaren Therapien nur für Menschen mit mildem bis moderaten Krankheitsstadium zugelassen sind. Daher ergibt die Diagnostik gerade in dieser Patientengruppe den größten Sinn.

Was sind die Vorteile der Nutzung einer hochempfindlichen Plattform wie HISCL zur Messung von Beta-Amyloid 42/40 und pTau217?

Für die Alzheimer-Biomarker ist es eine absolute Voraussetzung, dass wir die sensitivste Technologie von allen nutzen, und eine davon ist das Sysmex HISCL-System. Wir brauchen solche ultra-hochsensitiven Systeme einfach, denn sonst könnten wir die geringen Konzentrationen der Alzheimer-Biomarker im Blutplasma nicht bestimmen. Es kommt neben der Sensitivität übrigens genauso auf die Genauigkeit der Messungen von Beta-Amyloid 42/40 und pTau217 an. Unserer Erfahrung nach misst das Sysmex HISCL-System sehr genau. Sogar die Beta-Amyloid-42/40-Ratio, die im Gegensatz zu pTau217 starken Schwankungen unterliegt, ließ sich im Verlauf über mehrere Tage auf dem HISCL-Gerät sehr zuverlässig bestimmen. Die BetaAmyloid-42/40-Ratio ist von besonders hoher Bedeutung, wenn es etwa um die Diagnostik früher Alzheimer-Stadien geht. Das könnte zukünftig relevant werden, sollte ein generelles Screening der Bevölkerung zur Alzheimer-Früherkennung eines Tages sinnvoll werden

Wie schneidet das HISCL-System in Bezug auf Reproduzierbarkeit und Eignung für den routinemäßigen Einsatz im Labor ab?

Das HISCL-System eignet sich gut für Routine-Laboruntersuchungen, da es einen unmittelbaren Zugriff ermöglicht („random access“). Das bedeutet, dass beliebige Proben jederzeit und in einer beliebigen Reihenfolge analysiert werden können, unabhängig davon, welche Proben oder Tests bereits im System sind. Die Reproduzierbarkeit der Analysen ist in der Regel sehr gut und die Messabweichungen sind sehr gering.

Und wie steht es um die Einbindung in klinische Studien?

Plattformen wie HISCL sind sehr gut für klinische Studien geeignet – vor allem aufgrund des Random-Access-Aspekts. Die Patientinnen und Patienten kommen im Studienverlauf zu unterschiedlichen Zeiten an mehreren Tagen ins Labor. Mit HISCL können wir jederzeit in wenigen Minuten die Alzheimer-Biomarker analysieren – das ist total praktisch.

„Unser Ziel ist es, Alzheimer so früh wie möglich zu diagnostizieren“

PROF. CHARLOTTE TEUNISSEN

Eignen sich Blut-Biomarker als Instrument zur frühen Triage, für die Bestätigung der Alzheimer-Diagnose oder für beides?

Ich denke, dass blutbasierte Biomarker sowohl für die frühe Triage als auch für die Bestätigung einer Alzheimer-Diagnose eine Rolle spielen können. Wenn ein Test über eine hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität verfügt, kann er auch als alleiniger Bestätigungstest dienen. Treten Zweifel auf, kann das am Biomarker selbst, am untersuchten Patientenkollektiv oder an den Testeigenschaften liegen. Gerade in der Primärversorgung besteht ein höheres Risiko für falsch-positive Ergebnisse, sodass es dort sinnvoll sein kann, zunächst mit einem Bluttest vorzusortieren und im Anschluss Bestätigungstests einzusetzen. Letztlich müssen wir aber noch genauer klären, in welchen Settings diese Tests den größten Nutzen entfalten.

Glauben Sie, dass die Alzheimer-Diagnostik in fünf Jahren mehr auf Plasma-Biomarkern basieren wird?

Ja, davon bin ich überzeugt. Die Diagnostik wird jedoch weiterhin eine Kombination aus Biomarkern und kognitiven Tests bleiben, denn wir testen nie losgelöst vom klinischen Bild. Die Stärke liegt in der Kombination: So lassen sich unterschiedliche Pathologien besser voneinander abgrenzen. Pure Amyloid- oder Tau-Pathologien sind selten, viele Patientinnen und Patienten weisen zusätzliche Veränderungen auf. Deshalb werden wir auch weiterhin Liquor-Biomarker nutzen, um Co-Pathologien zu erfassen und umfassendere Krankheitsprofile zu erstellen. Auf dieser Basis kann künftig präziser entschieden werden, welche Behandlung am wirksamsten ist. Gleichzeitig ermöglicht ein kombiniertes Biomarker-Profil eine deutlich bessere Prognoseabschätzung.

Ist es denkbar, dass Alzheimer eines Tages ähnlich wie HIV behandelt werden kann – also so früh erkannt wird, dass die Krankheit gar nicht ausbricht?

Darüber nachzudenken, ist sehr wichtig. Unser Ziel ist es, Alzheimer so früh wie möglich zu diagnostizieren, noch bevor klinische Symptome auftreten, um den Krankheitsprozess zu stoppen. Neuronen, die einmal verloren sind, lassen sich nicht ersetzen, und neue synaptische Verbindungen können nur begrenzt aufgebaut werden. Deshalb setzen wir genau dort an: möglichst früh, bevor der kognitive Abbau beginnt. Es ist eine große Herausforderung, aber genau daran arbeiten wir derzeit.

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