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Welchen Hintergrund hat diese Leukozytose? Chronisch myeloische Leukämie (CML)
Schwere Sepsis und akutes progressives Lungenversagen (ARDS) in Folge Legionella pneumophila-Infektion
Atypische chronisch myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1 negativ
Akuter Schub einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)

Fall des Monats – Online Version:

Correction

The pathogen name for answer "b" printed on the calendar is not correct. The correct name is Legionella pneumophila. Sorry for the confusion.

Die richtige Antwort auf das August-Quiz lautet:

Schwere Sepsis und akutes Atemnotsyndrom („Acute respiratory distress syndrome“, ARDS) infolge einer Infektion mit Legionella pneumophila

Scattergramme und Mikroskopie

Anamnese: Für eine 73-jährige Patientin auf der Intensivstation wurde ein großes Blutbild mit komplettem Profil angeordnet.

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

 

 

  • Leukozytose: WBC hoch
  • Neutrophilie: NEUT# hoch
  • Erhöhte Neutrophilenreaktivität: NEUT-RI hoch
  • Vorhandensein unreifer Granulozyten: IG# und IG% hoch; Flag „IG Present“
  • Fehlen von Basophilen
  • Fehlen des Flags „Blasts?“

 

 

Fallgeschichte

Eine 73-jährige Patientin wurde mit Atemnotsyndrom und hohem Fieber auf die Intensivstation eingewiesen. Ein großes Blutbild mit komplettem Profil wurde angeordnet.

 

Fallergebnisse

Die Blutanalyse ergab eine leichte Anämie mit normaler Retikulozytenzahl. Die Werte für RET-He und Delta-He waren niedrig, was auf Probleme mit der Hämoglobinisierung neu gebildeter Retikulozyten hindeutete. Anämie ist ein unspezifisches Symptom diverser klinischer Störungen, z. B. Eisenmangel, chronische Infektionen und maligne Erkrankungen des Knochenmarks. Des Weiteren wurde eine mittelgradige Leukozytose mit erhöhtem Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (N/L-Ratio) beobachtet. Eine leichte Anämie und Leukozytose kann bei diversen neoplastischen oder reaktiven Erkrankungen beobachtet werden. In diesem Fall war die Fluoreszenzintensität der neutrophilen Granulozyten stark erhöht (NEUT-RI(ch) 60,4 versus Normwert 45) und deutete auf eine reaktive Erkrankung hin. Aufgrund der mittelgradigen Leukozytose war eine Leukämie unwahrscheinlich, da die Leukozytenzahl bei Patienten mit Leukämie in der Regel erhöht ist. Die Diagnose bakterielle Sepsis wird des Weiteren durch die hohe Anzahl unreifer Granulozyten (IG), Spuren von Erythroblasten und das Fehlen von Blasten unterstützt. Die beobachteten Ergebnisse der Blutanalyse – Neutrophilie, hohe Fluoreszenzintensität der Neutrophilen, schlechte Hämoglobinisierung der Retikulozyten (funktioneller Eisenmangel), Vorhandensein von Erythroblasten – sind typisch für eine bakterielle Sepsis.

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

 

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Eine schwere Leukozytose mit Leukozytenzahlen über 100.000/μl und unter 20 % Blasten (in der Regel unter 2 % Blasten) sind typische Befunde einer CML. Des Weiteren werden bei den meisten Patienten hohe absolute Basophilen- und Monozytenzahlen gemessen. Nicht so jedoch bei dieser Patientin. Eine Thrombozytopenie ist ein atypischer Befund bei CML; bei den meisten Patienten liegt eine normochrome, normozytäre Anämie vor (1). CML ist nicht mit einer reaktiven Leukozytose assoziiert, d. h. bei einer CML liegt der NEUT-RI-Wert in der Regel im Normbereich. Bei dieser Patientin war NEUT-RI jedoch stark erhöht. Des Weiteren ist die beobachtete Linksverschiebung ein typisches Zeichen für eine Infektion, jedoch nicht für CML. Die Neutrophilenzahl wäre zudem bei einer CML höher als der bei dieser Patientin gemessene Wert.

 

Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1-negativ

Die atypische CML (aCML) ist eine leukämische Erkrankung mit myelodysplastischen sowie myeloproliferativen Eigenschaften zum Diagnosezeitpunkt (1). Eine hohe Monozytenzahl und eine Leukozytose mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten und myeloider Vorläuferzellen, wie sie bei dieser Patientin beobachtet wurden, sind typische Befunde einer aCML. Bei einer aCML sind die neutrophilen Granulozyten jedoch dysplastisch und können daher eine verminderte intrazelluläre Granularität (NEUT-GI) aufweisen. Des Weiteren sind sie nicht reaktiv, weisen demnach eine normale Fluoreszenzintensität oder Reaktivität (NEUT-RI) auf. Der bei dieser Patientin gemessene im Normbereich liegende NEUT-GI-Wert, der erhöhte NEUT-RI-Wert und die im Normbereich liegende Monozytenzahl schließen eine aCML als Ursache der Leukozytose aus.

 

Akute Exazerbation einer chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung (COPD)

COPD ist eine häufig auftretende Atemwegserkrankung, die durch zunehmende Einschränkung der Lungenventilation gekennzeichnet ist. COPD ist mit einer überschießenden chronischen Entzündungsreaktion auf schädliche Partikel oder Gase in den Atemwegen und der Lunge assoziiert. Exazerbationen und Komorbiditäten können bei einzelnen Patienten den Schweregrad der Erkrankung erhöhen. Aufgrund der Schädigung der Lunge und der verminderten Sauerstoffaufnahme kommt es zu einer chronischen Minderversorgung mit Sauerstoff (chronische Hypoxie), auf die der Körper mit einer Steigerung der Erythrozytenproduktion reagiert. Im vorliegenden Fall ist der IRF-Wert erhöht, während RET# und RET% jedoch im Normbereich liegen. Diese Befunde unterstützen die Diagnose COPD nicht. Eine chronische Entzündung, wie sie häufig bei COPD beobachtet wird, ist mit einer mittelgradigen Neutrophilie assoziiert. Die hohe Anzahl unreifer Granulozyten (IG) und die hohe Fluoreszenzintensität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-RI) bei dieser Patientin sind jedoch atypisch für eine mit COPD assoziierte Entzündungsreaktion.

Grunderkrankung

Legionella pneumophila

Legionella pneumophila ist ein aerobes, gramnegatives Stäbchen und Erreger der Legionärskrankheit oder Legionellose (2). Man findet diesen Mikroorganismus in aquatischen Systemen. Die Legionärskrankheit wird durch Einatmen von mit Legionella pneumophila kontaminiertem vernebelten Wasser und/oder Schmutz übertragen. Das Bakterium ist nicht luftgetragen und wird nicht von Mensch zu Mensch übertragen. Heißwassertanks, Kühltürme und Verdunstungskondensatoren großer Klimaanlagen, wie man sie häufig in Hotels und großen Bürogebäuden findet, bieten dem Bakterium eine Umgebung mit Temperaturen, in denen es optimal gedeiht. Ob ein Mensch tatsächlich an Legionellose erkrankt, hängt vom Kontaminierungsgrad des Wasserreservoirs und dem Grad der Exposition sowie von der Empfänglichkeit der betroffenen Person ab. Im Infektionsverlauf dringen die Bakterien in die Phagosomen der alveolaren Makrophagen und der monozytären Blutzellen ein, in denen sie sich dann vermehren.

Das Bakterium Legionella pneumophila ist ein häufiger Verursacher ambulant erworbener (CAP) Pneumonien bei immungeschwächten Patienten als auch nosokomialer (HAP) Pneumonien bei Patienten aller Gruppen. Legionellose ist mit einer hohen Mortalitätsrate von bis zu 25 % assoziiert.

Die klinischen Symptome der Legionärskrankheit sind unspezifisch; zu ihnen gehören Fieber, gastrointestinale Symptome und Pneumonie. Die anfänglichen Atemwegssymptome sind nicht auffallend. Gastrointestinale Zeichen und Symptome treten in der Regel häufig auf, darunter Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Gewöhnlich sind die Patienten lethargisch, leiden unter Kopfschmerzen und gelegentlich unter Verwirrtheit.

Anomalien der Laborwerte sind ebenfalls unspezifisch und können Zeichen einer Hepatitis und Nierenfunktionsstörung, Thrombozytopenie, Leukozytose und Hypophosphatämie umfassen.

Eine schnelle Diagnose der Legionärskrankheit mit schneller Einleitung der entsprechenden Therapie kann die Mortalitätsrate senken. Der mikrobiologische Nachweis benötigt ein spezielles Basismedium (d. h gepufferter Aktivkohle-Hefeextrakt-Agar) und kann mehrere Tage dauern. Ein Urin-Schnelltest auf das Legionella-pneumophila-Antigen kann dazu beitragen, die Zeit bis zur Diagnosestellung deutlich zu verkürzen.

Da sich das Bakterium intrazellulär vermehrt, sind Antibiotika wie Penicillin und Cephalosporin, die die Wirtszellmembran nicht durchdringen können, relativ unwirksam gegen Legionellae. Mit Antibiotika mit guter intrazellulärer Penetration, z. B. Makrolide, Chinolone, Tetracyclin und Rifampicin, kann die Legionellose jedoch wirksam behandelt werden. Bei zeitnaher Einleitung der entsprechenden Therapie sind die Patienten in der Regel nach drei bis fünf Tagen symptomfrei.

 

Sepsis

Bei Krankenhauspatienten gehört die Sepsis zu den häufigsten Todesursachen (3).

Sepsis ist ein klinisches Syndrom, das als Komplikation schwerer Infektionen auftreten kann. Sepsis ist eine systemische Reaktion des Organismus auf eine unkontrollierte Infektion, mit der der Körper die in den Blutstrom eindringenden pathogenen Keime bekämpft. Der Verlauf einer Sepsis wird daher nicht nur durch die Lebensfähigkeit der eindringenden Pathogene bestimmt, welche direkt toxisch und gewebezerstörend wirken können, als vielmehr durch die Reaktion des Wirtsorganismus; eine überschießende systemische Reaktion kann zu Kollateralschäden führen und die eigenen Organe und Gewebe schädigen. Diese systemische Entzündungsantwort ist dadurch gekennzeichnet, dass die typischen Entzündungszeichen (Vasodilatation, Anhäufung von Leukozyten und erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität) in Geweben fern des ursprünglichen Infektionsherds auftreten.

Die nachstehenden Begriffe sollen dazu beitragen, die Definition von Sepsis besser zu verstehen:

 

Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS): SIRS ist ein klinisches Syndrom, das in Form einer dysregulierten Entzündungsantwort auftritt. Der Begriff SIRS bezieht sich gewöhnlich sowohl auf infektiöse Prozesse (Sepsis) als auch auf nichtinfektiöse Prozesse und Verletzungen wie Autoimmunerkrankung, Pankreatitis, Vaskulitis, Thromboembolie, Verbrennungen oder Operation. Gemäß Definition müssen mindestens zwei der nachstehenden Kriterien erfüllt sein, um die Diagnose SIRS zu stellen: anomal erhöhte oder niedrige Körpertemperatur, Tachykardie, Tachypnoe, Leukozytose, Leukopenie oder Linksverschiebung.

Infektion: Unter Infektion versteht man das Eindringen von Organismen in normalerweise steriles Gewebe.

Bakteriämie: Unter einer Bakteriämie versteht man die Einschwemmung lebensfähiger Bakterien in den Blutkreislauf.

Sepsis: Sepsis ist ein klinisches Syndrom,das infolge einer dysregulierten Entzündungsantwort auf eine Infektion auftritt, die die Infektion nicht behebt, die eigenen Gewebe und Organe schädigt und häufig zu Organdysfunktion führt. Sepsis ist definiert als das Vorhandensein (vermutlich oder dokumentiert) einer Infektion in Verbindung mit systemischen Entzündungsmanifestationen (SIRS-Zeichen). 

Schwere Sepsis: Unter schwerer Sepsis versteht man eine Sepsis-induzierte Gewebehypoperfusion oder Organdysfunktion.

Septischer Schock: Der septische Schock wird als Sepsis-induzierte Hypotonie definiert, die auch ungeachtet einer adäquaten Flüssigkeitstherapie fortbesteht.

Multiples Organdysfunktionssyndrom: Das multiple Organdysfunktionssyndrom (MODS) wird als fortschreitende Dysfunktion von Organen akut kranker Patienten definiert, bei der die Homöostase ohne Intervention nicht aufrechterhalten werden kann. Es ist am oberen Ende der Schwereskala beider Erkrankungen, SIRS und Sepsis, angesiedelt.

 

Ergebnisse und Behandlungserfolg bei Sepsis hängen von einer zeitnahen Einleitung der Therapie ab. Aus diesem Grunde ist eine frühe Diagnose entscheidend, um die Mortalitätsraten bei Sepsis zu senken.

Die nachstehenden hämatologischen Parameter der Analysengeräte der XN-Serie können sich entwickelnde Infektionen und eine Sepsis mit hoher Sensitivität detektieren und herangezogen werden, um die Diagnose zu unterstützen, und zwar besonders effizient in Kombination miteinander sowie mit anderen gängigen Infektionsmarkern, z. B. Procalcitonin und C-reaktives Protein.

NEUT-RI – Reaktivitätsintensität der Neutrophilen, gekennzeichnet durch die Fluoreszenzintensität (4). Die Aktivierung neutrophiler Granulozyten gehört zu den ersten einsetzenden Anti-Infektionsmechanismen. Ein erhöhter NEUT-RI-Wert zeigt sich bereits in der frühesten Phase einer Infektion.

NEUT# – Im Fall einer Infektion werden die neutrophilen Granulozyten der Knochenmarkreserve abgerufen und in das zirkulierende Blut ausgeschüttet, die Neutrophilenzahl steigt. Wie der NEUT-RI-Wert ist ein erhöhter NEUT# ein sehr frühes Zeichen einer Infektion.

IG# – Die Absolutzahl unreifer Granulozyten. Nachdem der Reservepool reifer neutrophiler Granulozyten im Knochenmark aufgebraucht ist, werden unreife Granulozyten aus dem Knochenmark in das zirkulierende Blut ausgeschüttet. Zusätzlich wird die Hämatopoese stimuliert, sodass große Mengen unreifer Granulozyten im Knochenmark gebildet werden. Ein erhöhter IG#-Wert ist ein Zeichen für eine akute Infektion im fortgeschrittenen Stadium (5).

ASL – Antikörper-synthetisierende Lymphozyten. Im Verlauf einer akuten Infektion phagozytisieren neutrophile Granulozyten und Makrophagen die eindringenden Organismen. Das dabei aufgenommene Antigen wird den B-Lymphozyten präsentiert und von diesen aufgenommen. Die so zu Plasmazellen gereiften B-Lymphozyten synthetisieren Antikörper gegen die Pathogene. Diese Antikörper-synthetisierenden Lymphozyten zeigen eine hohe Fluoreszenzintensität im WDF-Kanal und sind vom Analysengerät leicht zu detektieren. Ein erhöhter ASL-Wert weist auf eine länger bestehende Infektion hin.

Delta-He – Delta-He errechnet sich aus der Differenz des Hämoglobingehalts der reifen Erythrozyten und der Retikulozyten. Als einer der Mechanismen gegen eine bakterielle Infektion speichern Makrophagen Eisen und hemmen so die Eisenbereitstellung, um den Stoffwechsel der Pathogene zu stören. Dies führt zu funktionellem Eisenmangel und in der Folge zu einer mangelhaften Hämoglobinisierung der Retikulozyten. Normalerweise ist der Delta-He-Wert positiv, mit fortschreitender Infektion sinkt er jedoch und wird negativ. Im Rahmen der hier aufgeführten Parameter ist Delta-He ein späteres Zeichen einer andauernden Infektion.

NRBC – Das Vorhandensein von kernhaltigen Erythrozytenvorstufen im peripheren Blut ist bei Sepsis mit einer schlechten Prognose und einem hohen Mortalitätsrisiko assoziiert.

Literatur

 

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, A. PS, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed2008.
  2. DeMello D, Kierol-Andwes L and Scalise P. (2007) Severe sepsis and acute respiratory distress syndrome from community-acquired legionella pneumonia: case report. Am J Crit Care; 16(3):320-317
  3. Reinhart K, Bauer M, Riedemann N et al. (2012) New approaches to sepsis: Molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev 25:4
  4. Cornet E, Boubaya M and Troussard X. (2015) Contribution of the new XN-1000 parameters NEUT-RI and NEUT-WY for managing patients with immature granulocytes. Int J Lab Hem; epub ahead of print
  5. Nierhaus A, Klatte S, Linssen J et al. (2013) Revisiting the white blood cell count: immature granulocytes count as a diagnostic marker to discriminate between SIRS and sepsis – a prospective, observational study. BMC Immunology, 14:8

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