Malaria vivax

Erreger:Protozoen →Plasmodium vivax
Übertragung:Weibliche Stechmücken der Gattung Anopheles
Geographische Verbreitung:Tropische Regionen
Häufigkeit: Mehr als 130 Millionen Infektionen im Jahr

Fallgeschichte

Eine 35-jährige Frau in Mumbai, Indien, litt über mehrere Tage an den folgenden grippeähnlichen Symptomen: Fieber begleitet von plötzlichem Schüttelfrost, Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und gelegentlicher trockener Husten. Als die Symptome auch nach einer Woche nicht abgeklungen waren, ging sie zu ihrem Hausarzt. Dieser untersuchte die Patienten, betrachtete ihre Vorgeschichte und entschied sich, ein großes Blutbild mit Leukozytendifferenzierung und Retikulozytenzahl anzuordnen, um die Ursache ihrer persistierenden Symptome zu ergründen und entsprechende Behandlungsmaßnahmen einzuleiten.

Malaria: Pathophysiologie und Diagnostik

Jedes Jahr sterben etwa eine halbe Million Menschen an einer Malariainfektion (1). Während das Verbreitungsgebiet der Malaria mehr als 100 Länder umfasst, beschränken sich die auftretenden Fälle hauptsächlich auf die ärmeren tropischen Regionen in Afrika, Asien und Lateinamerika. Mehr als 90 % aller Malariafälle treten im tropischen Afrika auf. Hier fordert die Krankheit auch die weitaus höchste Zahl an Todesopfern.

Bei der Malaria handelt es sich um eine parasitäre Infektion. Die Erreger werden primär durch den Stich der infizierten weiblichen Anopheles-Mücke übertragen. Daneben kann der Malaria-Erreger auch durch eine Bluttransfusion oder während der Schwangerschaft von der infizierten Mutter auf ihr ungeborenes Kind übertragen werden. Im Menschen befällt der Erreger zunächst die Leberzellen, wo er sich exponentiell vermehrt. Nach mehreren Entwicklungsstadien werden die Erythrozyten befallen. Mit dem Blutmahl gelangen die Erreger erneut in den Darm einer Mücke, entwickeln und vermehren sich dort und werden durch einen Stich auf einen weiteren Menschen übertragen.

Von den vier Plasmodien, die den Menschen am häufigsten befallen – P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. malariae –, fordert P. falciparum die meisten Todesopfer. P. vivax, der Erreger der Malaria tertiana, ist im Allgemeinen weniger virulent als P. falciparum, kann jedoch zu einem sehr schweren Krankheitsverlauf und letztlich zum Tod durch hochgradige Splenomegalie führen (2,3).

Da der Parasit den größten Teil seines Lebenszyklus im Lebergewebe und in den Erythrozyten verbringt, ist er vor dem körpereigenen Immunsystem geschützt. Seine Konzentration im Blut ist niedriger als die von P. falciparum, weil P. vivax nur junge Erythrozyten befällt. „Knobs“ – knopfartige Auswüchse auf der Zelloberfläche, wie sie von P.-falciparum-infizierten Erythrozyten bekannt sind –, kommen bei P. vivax nicht vor, und so bleibt auch die durch sie verursachte mikrovaskuläre Obstruktion aus, und es treten keine Schäden am Gehirn, den Nieren, Lungen oder anderen Organen auf. Die Parasiten können als sogenannte Hypnozoiten in einem Ruhestadium in den Hepatozyten persistieren und später aktiviert werden, wonach sie dann zu einer verzögerten Infektion der Erythrozyten oder zu einem Rezidiv führen. Rezidive treten gewöhnlich binnen sechs Monaten nach einem akuten Schub auf; die Ruhephase kann aber auch mehrere Jahre lang sein.

Ein Blutbild wird bei febrilen Patienten praktisch immer im Rahmen der Routinediagnostik angeordnet. Veränderungen der Erythrozyten- und Leukozytenwerte sind in der Regel unspezifisch und deuten meist nicht direkt auf die Diagnose Malaria hin. Bei Kindern wie bei Erwachsenen, die mit Malaria infiziert sind, liegt häufig Thrombozytopenie vor. Umfassende Untersuchungen der Ergebnisse automatisierter hämatologischer Analysen bei Malariapatienten haben ergeben, dass mehrere Veränderungen, insbesondere in Form von Auffälligkeiten im Leukozyten- und RET-Scattergramm, als Hinweise auf eine Malariainfektion erkannt werden könnten, auch ohne dasss der klinische Status bekannt ist (4).

Ausstriche von peripherem Blut zum Nachweis von Malariaparasiten stellen den Goldstandard zur Sicherung einer Malariadiagnose dar. Die Untersuchung erfolgt mittels dünnem Ausstrich oder „dickem Tropfen“ aus peripherem Blut (5). Der Ausstrich liefert umfassende Informationen über die Spezies, die Entwicklungsstadien und die Dichte der Parasiten im Blut; als positiv mit niedriger Dichte gelten hierbei 80–200 Parasiten/μl Blut. Allerdings ist die Sensitivität des „dicken Tropfens“ als Referenztest zu berücksichtigen. Auch bei fachkundiger Durchführung mangelt es dem „dicken Tropfen“ an Sensitivität, was zu falsch-negativen Ergebnissen führen kann (6).

Laborergebnisse

Fallinterpretation

Das große Blutbild in der XN-Analyse ergab Populationen von Plasmodium-Trophozoiten und -Schizonten im WDF-Scattergramm, was zur Auslösung des Flags für parasitierte Erythrozyten („pRBC“) auf dem Analysengerät führte.

Ohne aktivierte „pRBC“-Lizenz, die den Flag auslöst, kann es zu verfälschten Ergebnissen wie falsch hohen Neutrophilen- oder Eosinophilenwerten kommen, wenn durch Schizonten, Gametozyten und/oder Trophozoiten vorliegen und sich mit diesen Zellen überlappen. Selbst eine kleine Anzahl infizierter Erythrozyten mit diesen größeren Formen kann signifikante Auswirkungen auf die Differentialzählung haben, da die RBC-Konzentration die WBC-Konzentration um ein Tausendfaches übersteigt und parasitierte RBC (erhöhte Fluoreszenz durch Einschluss von Schizonten) bei der Messung im WDF-Kanal nicht vollständig lysiert werden. Die auch Zelltrümmer parasitierter RBC enthaltende anomale „Ghost“-Population im WNR-Scattergramm (mit stärkerem Lysereagenz als im WDF-Kanal) beeinträchtigte die Messung der WBC-Population nicht, sodass aus diesem Kanal die korrekte Leukozytenzahl ausgewiesen wurde.

Im hier vorgestellten Fall sind die im WDF-Kanal gemessenen Leukozytenzahlen dadurch fälschlich höher (10,80 × 109/l – nicht ausgegeben) als die korrekten Leukozytenzahlen im WNR-Kanal (7,76 × 109/L – korrekter ausgegebener Wert). Durch Aktivierung des Flags „pRBC“ werden die Neutrophilen- und Eosinophilenwerte (0,38 × 109/l ohne „pRBC“-Flag – nicht ausgegeben; 0,08 × 109/l – korrekter ausgegebener Wert) auf das richtige Niveau korrigiert.

Das WDF-Muster im Scattergramm ist typisch für mit P. vivax infizierte Erythrozyten, da P. vivax Hämoglobin zu Hämozoin abbaut, einem dunkelbraunen Häm-Kristall, das die Seitwärtsstreung und das Seitwärtsfluoreszenzlicht im WDF-Scattergramm unvollständig lysierter, parasitierter Erythrozyten erhöht.

Im RET-Scattergramm können von P. vivax befallene Erythrozyten (Trophozoiten) mit Retikulozyten interferieren (im Falle einer hohen Anzahl infizierter junger Erythrozyten). Die ringförmigen Trophozoiten interferieren im Bereich der relativ unreifen Retikulozyten (mittlere und hohe Fluoreszenzintensität; MFR und HFR) und können zu falsch erhöhten RET-Werten führen (Pseudo-Retikulozytose). Dies ist im RET-Scattergramm nicht explizit erkennbar. Jedoch können leicht erhöhte absolute und relative Retikulozytenzahlen (RET# = 100 × 109/l, RET% = 2,16) bei normalem bis niedrigem MacroR-Wert (= 3,8 %) auf eine niedrige Interferenz parasitierter Erythrozyten hinweisen.

Die endgültige Diagnose einer Malaria tertiana wurde durch mikroskopische Untersuchung des „dicken Tropfens“ und eine positive Blutkultur bestätigt.

Literatur

  1. World Health Organization (2015): Malaria
    http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/en/
  2. Baird JK (2007): Neglect of Plasmodium vivax malaria. Trends in Parasitology 23 (11): 533–539.
  3. Anstey NM, Douglas NM, Poespoprodjo JR, Price RN (2012): Plasmodium vivax: clinical spectrum, risk factors and pathogenesis. Adv Parasitol.; 80:151-201.
  4. Bejon P, Andrews L, Hunt-Cooke A, Sanderson F, Gilbert SC, Hill VS (2006): Thick blood film examination for Plasmodium falciparum malaria has reduced sensitivity and underestimates parasite density. Malar J.; 5: 104.
  5. World Health Organization (2015): Guidelines for the treatment of malaria
    http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/162441/1/9789241549127_eng.pdf
  6. Dubreuil P, Pihet M, Cau S, Croquefer S, Deguigne PA, Godon A, Genevieve F, De Gentile L, Zandecki M (2014): Use of Sysmex XE-2100 and XE-5000 hematology analyzers for the diagnosis of malaria in a nonendemic country (France). Int J Lab Hematol. Apr;36(2):124-34.

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